Eleito Deputado Federal pelo MDB em 2014, foi vice Presidente e Presidente da Comissão de Constituição e Justiça da Câmara dos Deputados, sendo cotado para assumir o Ministério da Justiça durante o Governo Michel Temer, sendo preterido pelo então Secretário Estadual de Segurança Pública de São Paulo, Alexandre de Moraes, que posteriormente seria indicado para o cargo de Ministro do STF.
Em 2018, trocou o MDB pelo DEM, onde assumiu a Presidência Estadual do partido em Minas Gerais, chegando a anunciar sua candidatura ao Governo de Minas tendo como candidata a Vice a então primeira dama de Uberlândia, Ana Paula Leão e o então Deputado Federal Renzo Braz como candidato ao Senado. Com a candidatura de Antônio Anastasia ao mesmo cargo, retirou sua candidatura e concorreu ao Senado tendo Renzo Braz como seu primeiro suplente.
Assumiu o Senado em 2019, tornando-se um dos principais aliados do Presidente do Senado, Davi Acolumbre (DEM, atual União Brasil – AP). Em 2021, é eleito Presidente do Senado, ano que troca o DEM pelo PSD. Cotado para concorrer a Presidência da República e compor a chapa de Lula em 2022, preferiu não concorrer naquele ano para se dedicar à Presidência do Senado, onde foi reeleito em 2023 e permaneceu até 2025, sendo sucedido pelo seu antecessor, Davi Acolumbre.
Após deixar a Presidência do Senado em 2025, teve seu nome cotado para assumir os Ministérios da Justiça, da Indústria, Comércio Exterior e Serviços e de Minas e Energia. Mesmo sem assumir um cargo na Esplanada dos Ministérios, se tornou o principal nome do Presidente Lula para concorrer ao Governo de Minas, cargo que o mesmo almejava em 2018.
Com a abertura da vaga de Ministro do STF aberta com a aposentadoria antecipada de Luiz Roberto Barroso, chegou a ser indicado pelo Presidente do Senado, Davi Acolumbre para a vaga, sendo preterido pelo Advogado Geral da União, Jorge Messias, o que estremeceu a relação entre os Presidentes do Senado e da República.
Com uma base de liderança políticas para concorrer ao Governo de Minas, chegou a anunciar que deixaria a vida política após a conclusão de seu mandato como Senador em 2027. Após o PT mineiro e nacional, tentar sem sucesso outros nomes para o cargo, agora no início de 2026, o nome de Rodrigo Pacheco, volta a ser cotado como o candidato de Lula à sucessão de Romeu Zema.
Sua indefinição pode se tratar de uma estratégia política, que influencia não só a esquerda em Minas Gerais, mas também a direita que com mais de um pré candidatura, não sabe contra quem disputará o Governo do Estado como também seus aliados que estão à espera de sua definição política e partidária, já que seu atual partido é o mesmo do atual vice governador e pré candidato ao Governo do Estado, Mateus Simões.
Como a janela partidária ficará aberta entre quatro de março e quatro de abril, após o encerramento da mesma, haverá uma definição de seu novo partido (que pode ser União Brasil, PSB ou MDB) e de seus aliados.
Em Conselheiro Lafaiete, o Senador Rodrigo Pacheco, tem como aliado o ex Deputado Estadual e suplente de Deputado Federal Glycon Franco, que tende a seguir Rodrigo Pacheco para tentar retornar a ALMG e pode vir a assumir a vaga de Deputado Federal, em caso de eleição do Deputado Federal Odair Cunha para a vaga de Ministro do TCU que será declarada aberta no fim de fevereiro.